一、什么是唐氏綜合癥，為什么要開展篩查? 唐氏綜合征(DS)是一種先天性染色體異常，他是由于在減數(shù)分裂的后期，21號(hào)染色體未分離所致即所謂的21染色體三體。一般認(rèn)為高齡產(chǎn)婦所懷胎兒發(fā)生率較高，但是35歲以下孕婦所產(chǎn)DS缺陷兒占80%�，F(xiàn)在隨著我國(guó)城市化水平提高，各種空氣、水、輻射污染的加劇，以及避孕和催眠類藥物的普遍使用和產(chǎn)婦年齡的上升，DS在我國(guó)的發(fā)病率有逐年提高的趨勢(shì)。在我國(guó)每年有大約26600個(gè)DS患兒出生，每年國(guó)家為此付出至少65億元。DS的主要危害是患兒智力嚴(yán)重低下，發(fā)育遲緩，容易產(chǎn)生各種胃腸道畸形等。而且50%患兒伴先天性心臟病，患急性白血病的幾率是正常人群的20倍。而且DS缺陷兒帶給父母家人精神上的負(fù)擔(dān)和感情上的傷害是無(wú)法估算的。由于DS病因尚不清楚無(wú)法有效預(yù)防，也不能有效治療。因此只能通過(guò)產(chǎn)前診斷和選擇性流產(chǎn)預(yù)防DS新生兒的出生。所以成立篩查機(jī)構(gòu)，對(duì)孕期(10～22周)婦女進(jìn)行普遍篩查十分重要。

二、DS篩查的分期 DS篩查分為第一期(10~13孕周)篩查和第二期(14~22孕周)篩查。第一期篩查是指10-13孕周時(shí)進(jìn)行的篩查，是一種最近才發(fā)展起來(lái)的新方法，主要是檢測(cè)胎兒頸部半透明膜-NT，母血PAPP-A，及游離b-hCG濃度。第二期篩查是指第14-22周進(jìn)行的篩查，這種篩查已經(jīng)有很久的歷史了，開始于上世紀(jì)80年代，發(fā)展了比較多的組合方法，目前應(yīng)用較多的是triple法(使用母血HCG，游離E3，AFP作為標(biāo)記物)和quad法(使用母血HCG，游離E3，AFP，抑制素A作為標(biāo)記物)。美國(guó)婦產(chǎn)學(xué)家協(xié)會(huì)最近發(fā)布的觀點(diǎn)認(rèn)為第一期篩查比第二期篩查為病人提供了更多的優(yōu)點(diǎn)。那是因?yàn)楫?dāng)檢查結(jié)果為陰性時(shí)，能更早的消除孕婦的疑慮，如果結(jié)果是陽(yáng)性，能讓婦女在10-12周的時(shí)候就進(jìn)行絨毛膜活檢，或是在第15周進(jìn)行羊膜腔穿刺，由于懷孕時(shí)間相對(duì)較短，當(dāng)孕婦選擇終止妊娠時(shí)也能將危險(xiǎn)因數(shù)降到最低。最新的研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合一、二期篩查能夠顯著提高DS的檢出率，并且假陽(yáng)性率可以控制在1%以下。

三、唐氏綜合癥篩查方法的進(jìn)展 國(guó)外對(duì)唐氏綜合癥的第二期篩查始于上世紀(jì)80年代對(duì)MSAFP的測(cè)量，主要經(jīng)歷了五個(gè)階段： 第一階段：在MSAFP應(yīng)用之前，大多采用家族病史+產(chǎn)婦年齡排查唐氏綜合癥的可能性。 第二階段：應(yīng)用單一的MSAFP作為標(biāo)記物結(jié)合家族病史排查。但是這種方法即使加上一切有關(guān)產(chǎn)婦和胎兒的記錄信息也只有不到25% 第三階段：應(yīng)用MSAFP+hCG結(jié)合產(chǎn)婦的年齡、體重、種族、糖尿病狀況以及胎兒孕齡排查。這種方法曾經(jīng)在西方很多國(guó)家大面積推廣使用，實(shí)際檢出率在50%～60%之間 第四階段：應(yīng)用MSAFP+hCG+uE3(triple法)，結(jié)合專門的篩查軟件和孕婦的體檢信息篩查。這種方法是現(xiàn)在西方大多數(shù)國(guó)家采用的方法。其檢出率可以達(dá)到65%以上，并且假陽(yáng)性率只有5% 第五階段：應(yīng)用AFP+hCG+uE3+抑制素A(quad法)，結(jié)合專門的篩查軟件和孕婦的體檢信息篩查。其檢出率比三種標(biāo)記物的方法提高8%，可達(dá)80%。而假陽(yáng)性率下降30%—60% 第一期篩查是一種最近才發(fā)展起來(lái)的新方法，主要是檢測(cè)胎兒NT，母血PAPP-A，及游離b-hCG濃度，他的檢出率與現(xiàn)在使用的quad法有差不多的檢出率。 目前DS篩查已經(jīng)是包括美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、荷蘭等國(guó)家在內(nèi)的許多歐美亞國(guó)家產(chǎn)前檢查的常規(guī)服務(wù)項(xiàng)目，非常普及。這類檢查阻止了70%以上DS患兒出生。 國(guó)內(nèi)DS篩查起步較晚，一般只針對(duì)35歲以上孕婦作簡(jiǎn)單的檢查，這些檢查通常經(jīng)驗(yàn)性很強(qiáng)，檢出率不高。而實(shí)際研究發(fā)現(xiàn)，35歲以上孕婦所孕DS患者只占20%5。

四、DS篩查的通用標(biāo)記物 AFP AFP是一種主要由胎兒肝臟產(chǎn)生的分子量大約為68 kD的蛋白，胚胎及胎兒血清中含AFP很高，隨著胎兒的發(fā)育，AFP不斷在胚胎卵黃囊和肝臟中合成，在正常妊娠時(shí)，AFP可以通過(guò)胎盤屏障及胎兒的膜屏障進(jìn)入母親血清中，一般在妊娠30周時(shí)達(dá)到高峰，大約有2/3是通過(guò)胎盤進(jìn)入母體，1/3是通過(guò)羊膜進(jìn)入母體。懷有開放性神經(jīng)管缺陷的孕婦的血清中AFP及羊水中的AFP水平可比正常妊娠高80-90%。在孕婦懷有唐氏綜合征胎兒時(shí)，母體血清AFP水平比正常妊娠低23%左右，但是我們目前還不知道唐氏綜合征時(shí)AFP水平降低的原因。 MSAFP檢查DS的靈敏度很低，但是因?yàn)樵囼?yàn)簡(jiǎn)單而被廣泛采用。 hCG 人絨毛膜促性腺激素(hcg)是由胎盤的滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，由a-和b-兩個(gè)亞單位構(gòu)成。hCG在受精后就進(jìn)入母血并快速增殖一直到孕期的第8周，然后緩慢降低濃度直到第18～20周，然后保持穩(wěn)定。一般完整的hCG水平至少升高到2.5MoM才與唐氏綜合癥有關(guān)。而實(shí)際完整hCG水平在DS患者母血中平均水平只有1.3MoM，不能明顯鑒別出DS患者。 用于DS檢查的hCG相關(guān)分子有游離b-hCG和高糖hCG(H-hCG)。H-hCG相關(guān)分子篩查唐氏綜合癥很敏感，而且可以尿液采樣。DS患兒母親血漿中H-hCG濃度比非感染孕婦高9.9-fold。 游離b-hCG是現(xiàn)在唯一知道的可以同時(shí)用于一期和二期篩查的標(biāo)記物。DS綜合癥母血游離b-hCG平均水平為1.9MoM，健康母血為1.0MoM。hCG相關(guān)分子水平還與胎兒性別有關(guān)，女嬰比男嬰hCG水平顯著提高。 UE3 uE3是妊娠的高度特異性標(biāo)記物，在非妊娠或男性中幾乎檢測(cè)不出來(lái)，他主要是在胎兒-胎盤復(fù)合體合成。胎兒血清中uE3的濃度隨孕周增加而升高。其濃度大約為母體血清濃度的5倍。母體血清中uE3的水平在妊娠7-9周時(shí)開始超過(guò)非妊娠水平，然后持續(xù)上升，在足月前可以達(dá)到高峰。懷有唐氏兒的母體血清uE3的水平比正常妊娠水平平均低29%。唐氏妊娠羊水中uE3的水平比正常妊娠低50%。 DIA DIA是抑制素A二聚體的縮寫，是孕期婦女卵巢和胎盤分泌的一種糖蛋白類激素。母體血清中DIA在妊娠早期時(shí)上升，在第10周以后逐漸下降。DIA在15-25周時(shí)的水平穩(wěn)定。目前認(rèn)為胎兒胎盤是使抑制素A在妊娠早期升高的主要來(lái)源。抑制素A在唐氏綜合征妊娠時(shí)是正常妊娠的二倍，而且一直升高。 NT NT是胎兒頸部半透明膜的縮寫，是10～13孕周圍繞在胎兒頸項(xiàng)后部流動(dòng)性的半透明蛋白膜。它的厚度與胎兒DS缺陷正相關(guān)，并可以通過(guò)超聲成像測(cè)量。 PAPP-A 妊娠相關(guān)蛋白的縮寫，是目前最有前途的DS篩查標(biāo)記物。PAPP-A主要是由由胎盤和蛻膜產(chǎn)生的大分子糖蛋白，在懷孕期間，PAPP-A由蛻膜大量產(chǎn)生并釋放到母血循環(huán)中。母血中PAPP-A濃度隨著孕期的增加而不斷升高直到分娩。但是在DS綜合癥和18染色體三體患者的母血中PAPP-A濃度卻明顯降低。第一孕期DS患者母血PAPP-A平均水平是0.44MoM，健康母血為1.0MoM。二期篩查中PAPP-A濃度在健康母血和有DS母血中相差不大，因此不能作為二期篩查標(biāo)記物。

五、DS篩查的基本條件 1、收集完整、真實(shí)的孕婦信息 由于大多數(shù)標(biāo)記物水平在胎兒和母親血液處于動(dòng)態(tài)變動(dòng)當(dāng)中，如果沒(méi)有收集到完整的孕婦信息標(biāo)記物的測(cè)量意義不大。這些信息包括： 孕期：所有標(biāo)記物水平均與收集樣品時(shí)的孕期有關(guān)，孕期相差接近10天就可能導(dǎo)致錯(cuò)誤判斷。 母親種族背景：大多數(shù)標(biāo)記物水平與種族遺傳有關(guān)，例如黑人和西班牙人MSAFP和hCG水平較黃種人和白人水平顯著升高。 母親體重：除UE3外，多數(shù)標(biāo)記物在母血中水平與母親體重成反比關(guān)系。 糖尿�。�1型糖尿病人母親AFP、hCG、uE3等標(biāo)記物水平普遍比健康母親低。 胎兒性別：胎兒性別對(duì)hCG及其相關(guān)分子水平有很大影響。 2、準(zhǔn)確的多種標(biāo)記物測(cè)量結(jié)果和參照值 單一的標(biāo)記物檢查是非常不準(zhǔn)確的，意義不大，我們推薦使用多種標(biāo)記物聯(lián)合篩查。我們一般推薦使用第一期的PAPP-A+游離b-hCG+NT，第二期的AFP+HCG+uE3+抑制素A或是一、二期聯(lián)合篩查。這需要質(zhì)量?jī)?yōu)越而可靠的診斷試劑和分析儀器搭配完成。