一項(xiàng)比較舒尼替尼和α干擾素(IFN-α)的關(guān)鍵性Ⅲ期研究(n=750)結(jié)果顯示，與IFN-α相比，舒尼替尼顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)中位，PFS分別為11、0個(gè)月和5、1個(gè)月(P<0、001)，同時(shí)舒尼替尼組患者的客觀緩解率(ORR)也顯著高于IFN-α組(39% 對(duì) 8%，P<0、001)。另外，舒尼替尼組患者報(bào)告的生活質(zhì)量也顯著好于IFN-α組�；�于該項(xiàng)研究結(jié)果，歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)和美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(EAU/NCCN)兩大指南以最高級(jí)別推薦舒尼替尼用于晚期腎細(xì)胞癌的一線治療(Ⅰ類證據(jù))。

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌(MRCC)對(duì)化療高度抗拒，免疫治療是MRCC傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但療效十分有限。近年來(lái)隨著研究的深入，新的分子靶向藥物不斷問(wèn)世， 惡性腫瘤的治療也隨之進(jìn)入了分子靶向時(shí)代。

腎細(xì)胞癌是一種具有獨(dú)特的分子發(fā)病機(jī)制的惡性腫瘤， 其發(fā)病的分子機(jī)制涉及VHL腫瘤抑制復(fù)合物由于基因突變導(dǎo)致其功能喪失，使下游HIF1α、HIF2α積聚，致使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)等蛋白過(guò)表達(dá)。在分別與相應(yīng)受體結(jié)合后，VEGF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管通透性增加，PDGF作用于外膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞或血管平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致血管形成，二者均可促進(jìn)細(xì)胞的存活、增殖和遷移，在MRCC的發(fā)病和進(jìn)展中起重要作用。

舒尼替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能夠阻斷VEGF、PDGF的功能，有很強(qiáng)的抗血管生成作用，而且能抑制腫瘤細(xì)胞增殖。隨著研究證據(jù)的不斷增多，舒尼替尼等分子靶向藥物已經(jīng)成為今后腫瘤治療的發(fā)展方向。

基于Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果

全球兩大指南以最高級(jí)別推薦舒尼替尼用于晚期腎細(xì)胞癌一線治療

療效分析

對(duì)入組患者分析顯示(表1)，舒尼替尼和IFN-α兩組患者平均年齡均約60歲，約90%接受了原發(fā)灶手術(shù)切除，ECOG PS和MSKCC危險(xiǎn)因素水平及其他指標(biāo)也都相似。以實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者最佳反應(yīng)率，舒尼替尼組由研究者評(píng)估的ORR為 46%，疾病穩(wěn)定(SD)率為41%，二者相加的臨床獲益率約為87%，獨(dú)立評(píng)估的ORR、SD也分別為39%和40%。IFN-α組由研究者和獨(dú)立中心評(píng)估的ORR則分別僅為12%和8%。獨(dú)立評(píng)估的舒尼替尼與IFN-α組的PFS分別為11、0個(gè)月和5、1個(gè)月，舒尼替尼明顯延長(zhǎng)了PFS，差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究設(shè)計(jì)

舒尼替尼Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是隨機(jī)開(kāi)放國(guó)際性多中心研究，共入組750例既往未接受過(guò)全身治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者，隨機(jī)接受舒尼替尼或IFN-α(各350例)一線治療，舒尼替尼仍然采用50 mg/d、用藥4周停藥2周的方案，IFN-α則采用900萬(wàn)IU、1周3次皮下注射，主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為總生存期(OS)、ORR、安全性和患者主訴的預(yù)后。同時(shí)以乳酸脫氫酶水平[<1、5×正常上限(ULN)或>1、5×ULN]、ECOG PS 0或1、原發(fā)灶是否手術(shù)等因素對(duì)患者分層，進(jìn)行多因素分析。該研究結(jié)果發(fā)表在2007年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)2007年年會(huì)又對(duì)該結(jié)果進(jìn)行了更新報(bào)道。